Eléments cis-régulateurs du locus IgH et lymphomagenèse B
(Document en Français)
- Thèse consultable sur internet, en texte intégral. Accéder au(x) document(s) : Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.
- Auteur
- Ghazzaui Nour
- Date de soutenance
- 18-12-2018
- Directeur(s) de thèse
- Denizot Yves
- Président du jury
- Jauberteau-Marchan Marie-Odile
- Rapporteurs
- Dubus Pierre - Chevret Edith
- Laboratoire
- Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
- Ecole doctorale
- École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
- Etablissement de soutenance
- Limoges
- Discipline
- Immunologie
- Classification
- Sciences de la vie, biologie, biochimie,
- Médecine et santé
- Mots-clés libres
- Locus IgH, 3’RR, Myc, Lymphomes B matures, Activateurs transcriptionnels
- Mots-clés
- Gènes myc,
- Immunoglobulines
Le locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit trois processus de remaniements géniques durant la lymphopoïèse B. Ces événements induisent des cassures de l’ADN potentiellement oncogéniques, d’où la nécessité d’une régulation extrêmement stricte. Ceci est dû aux deux principaux éléments cis-régulateurs du locus IgH. L’enhancer 5’Eµ régule les recombinaisons VHDJH qui établissent un répertoire antigénique fonctionnel lors des phases précoces. La région régulatrice en 3’ (3’RR) est essentielle aux hypermutations somatiques (SHM) et à la recombinaison de classe (CSR) aux stades tardifs, modifiant respectivement, l’affinité et les fonctions effectrices de l’Ig. La plupart des lymphomes B matures portent les stigmates de translocations d’oncogènes au locus IgH. Le but de ma thèse a été de mieux comprendre les interactions transcriptionelles entre les enhancers Eµ et 3’RR et évaluer si le ciblage de cette dernière pourrait se révéler une approche thérapeutique potentielle. Nous avons démontré que la 3’RR est l’élément essentiel qui contrôle la transcription du locus IgH dans les lymphocytes B matures. Elle est dispensable lors des phases initiales (recombinaisons VHDJH), mais agit comme silencer sur l’expression des segments DJH. L’analyse de la lymphomagenèse dans trois modèles murins porteurs d’une insertion de Myc en trois points du locus IgH a montré des différences dans les cinétiques d’émergence des lymphomes, leurs phénotypes et index de prolifération. L’effet de la 3’RR sur l’oncogène est suffisant pour l’émergence de lymphomes B. Son absence ne semble pas être préjudiciable au développement de réactions inflammatoires/immunes. Son ciblage pourrait donc se révéler une approche thérapeutique intéressante pour diminuer son activité transcriptionelle sur l’oncogène transloqué. Un rôle potentiel des inhibiteurs des histones désacétylases est à l’étude.
- Type de contenu
- Text
- Format
Pour citer cette thèse
Ghazzaui Nour, Eléments cis-régulateurs du locus IgH et lymphomagenèse B, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2018. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2018LIMO0058