Implication de la sortiline dans la résistance des cellules cancéreuses au 5-Fluorouracile. Cas du cancer colorectal

Discipline

Oncologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

5-fluorouracil, Biomarqueur, Cancer colorectal, Grade tumoral, Résistance, Sortiline

Mots-clés

Cancer colorectal - Résistance aux médicaments

Le cancer colorectal (CCR) représente la seconde cause de mortalité par cancer dans le monde. Les tumeurs sont classées selon les grades histologiques (état de différenciation cellulaire), en bas et haut grades. Les grades les plus avancés sont associés à de faibles taux de survie globale après chimiothérapie à base de 5-Fluorouracile (5-FU). Les taux de réponse aux traitements basés sur l’utilisation du 5-FU en première ligne de traitement demeurent relativement faibles (20–30%) et associés à de mauvais pronostics et des échappements thérapeutiques, dus à la résistance des cellules cancéreuses. Ces données soulignent donc la nécessité d’identifier de nouveaux biomarqueurs de résistance des cellules de CCR au 5-FU. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont porté sur l’étude de la sortiline, une protéine « multi-tâches » appartenant à la famille des récepteurs à domaine VPS10P avec sorLA et sorCS1-3, qui agit comme un (co)récepteur et un régulateur du traffic et de la sécrétion de protéines. La sortiline (et non sorLA), constitue un biomarqueur d’agressivité dans le CCR et est de mauvais pronostique. In vivo et in vitro, au sein des tumeurs et des cellules de CCR (lignées cellulaires et cultures primaires) résistantes au 5-FU, seule la sortiline apparait surexprimée au niveau transcriptomique et protéique. Ces données indiquent que la sortiline constitue également un biomarqueur de résistance au 5-FU, quels que soient les grades, stades et statuts mutationnels. Cette surexpression de la sortiline est majoritairement localisée au sein de l’appareil de Golgi des cellules résistantes et semble être régulée transcriptionnellement via une down-régulation d’ATF-3. L’inhibition génétique (shRNA) ou pharmacologique (CADA) de la sortiline potentialise les effets cytotoxiques du 5-FU, résultant en une forte augmentation de la mort cellulaire. La sortiline semble donc être également impliquée dans la résistance des cellules de CCR au 5-FU ; l’expression de sorLA ne variant pas après son inhbition. Ces résultats suggèrent que la sortiline pourrait constituer un biomarqueur d’agressivité et de résistance des cellules de CCR au 5-FU, mais aussi une nouvelle cible thérapeutique potentielle.