Modèles des souris pour étudier les plasmocytes et les maladies liées aux immunoglobulines monoclonales

Discipline

Immunology, oncology, inflammation and infectiology

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Plasmocyte, Maladie des dépôts liés aux Ig, Amylose AL, Chaîne J

Mots-clés

Anticorps monoclonaux

La prolifération anormale des plasmocytes (PC) est fréquente (environ 5% des personnes de plus de 50 ans) mais reste dans la plupart des cas asymptomatique, détectée par la présence d'une Immunoglobuline (Ig) monoclonale en excès. Ces Ig peuvent être instables et entraîner des complications liées à leur précipitation, agrégation ou cristallisation dans différents organes. En raison de la variabilité inhérente des Ig, avec des séquences différentes d'un patient à l'autre, et du large spectre des différentes pathologies, des modèles expérimentaux fiables pour les maladies à dépôt induit par des Ig sont difficiles à obtenir. Dans notre laboratoire, nous avons pu développer un modèle de souris pour la Light Chain Deposition Disease (LCDD) qui reproduit les lésions rénales retrouvées chez les patients et qui nous a permis de montrer que la chaîne légère (LC) pathogène exprimée sensibilise le PC aux inhibiteurs du protéasome par l'activation de la voie de réponse au stress du réticulum endoplasmique. De plus, nous avons prouvé que l'élimination des LC pathogènes conduis à la récupération de la fonction rénale des souris. Au fil des ans, différentes stratégies ont été mises en œuvre pour obtenir un modèle de l'amylose AL, la forme la plus fréquente et sévère des maladies liées aux dépôts d’Ig monoclonales. Nous avons développé une lignée transgénique de rat et une de souris exprimant une LC amyloïdogène. Grâce à des études in vitro, nous avons montré que le domaine LC variable (VL) est essentiel pour la formation de fibrilles et que les souris injectées avec génèrent des dépôts amyloïdes dans le cœur et la rate. Nous nous sommes également intéressés au ciblage et à la modification des PC. Pour cela, nous avons recherché un gène exprimé uniquement dans ce groupe de cellules, la chaîne J. En utilisant un modèle de souris à délétion conditionnelle exprimant une recombinase Cre dépendante du tamoxifène sous les éléments régulateurs de la chaîne J, nous avons pu modifier l’expression de gènes spécifiquement dans les PC. Grâce à ce modèle et à d'autres déjà disponibles au laboratoire, nous avons commencé l'exploration du potentiel thérapeutique du ciblage des Ig.