Etude expérimentale du mécanisme néphrotoxique du tacrolimus et des effets pharmacodynamiques de ses métabolites

Discipline

Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Tacrolimus, Métabolites, Néphrotoxicité, Protéomique, Métabolomique, Spectrométrie de masse haute résolution, Interaction pharmacodynamique

Mots-clés

Tacrolimus

Le tacrolimus est un immunosuppresseur de la famille des inhibiteurs de la calcineurine largement utilisé pour le traitement des patients transplantés ou souffrant de maladies autoimmunes. Le tacrolimus est caractérisé par une très forte variabilité interindividuelle et un risque d’effets indésirables graves, tels qu’une néphrotoxicité, dont les origines restent mal comprises. Ce travail se divise en deux axes principaux. Le premier a exploré le mécanisme de néphrotoxicité du tacrolimus sur la lignée cellulaire tubulaire LLC-PK1, par une double approche protéomique et métabolomique. Le deuxième a investigué la structure des métabolites du tacrolimus par spectrométrie de masse haute résolution et étudié leurs profils pharmacocinétiques chez des patients transplantés rénaux métaboliseurs lents ou rapides, ainsi que leur impact sur l’effet immunosuppresseur du tacrolimus. Cette recherche translationnelle a montré que le tacrolimus modifie différentes voies métaboliques des cellules tubulaires proximales, tels que le métabolisme énergétique et la gluconéogenèse et apporte pour la première fois des résultats expérimentaux suggérant que les métabolites du tacrolimus sont capables de diminuer l’activité immunosuppressive du tacrolimus par une interaction pharmacodynamique.