Implication de glycosyltransférases dans la tumorigenèse colorectale : POFUT1 et ST3GAL2

Discipline

Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Cancer colorectal, POFUT1, EGF-like, ST3GAL2, RNA-Seq, Knock-down, HT29, Glycoprotéines

Mots-clés

Glycosyltransférases,

Cancer colorectal

Le cancer colorectal est un problème de santé mondial, caractérisé par de nombreuses modifications géniques, notamment des changements d’expressions de glycosyltransférases.La protéine O-fucosyltransférase 1 (POFUT1) est surexprimée dans plusieurs types de tumeurs, les tumeurs gastriques, hépatiques, mammaires ou encore colorectales. Cette enzyme catalyse le transfert d’un O-fucose sur une sérine ou une thréonine de motifs EGF-like, selon une séquence consensus de O-fucosylation C2-X1-4-S/T-C3. Les protéines cibles de POFUT1 ont été identifiées sur la présence de cette séquence consensus, la plus étudiée étant le récepteur membranaire NOTCH. Dans les tumeurs colorectales, la surexpression est due à une amplification de la région chromosomique 20q11.21 dans laquelle se situe le gène POFUT1. Dans de rares cas où POFUT1 n’est ni surexprimé ni amplifié, on retrouve 7 mutations dans la séquence codante de POFUT1 sans que les conséquences fonctionnelles de ces dernières ne soient connues. Ce travail révèle que 6 des 7 variants protéiques de POFUT1 produits de façon recombinante ont des activités de O-fucosylation in vitro significativement supérieures à la forme sauvage de l’enzyme, en particulier sur le motif EGF 26 du récepteur NOTCH. Ces résultats laissent supposer que des patients possédant ces mutations de POFUT1 ont une activité de O-fucosylation supérieure qui favoriserait la tumorigenèse via entre autres la voie de signalisation NOTCH.Après une étude approfondie de l’expression des sialyltransférases dans les bases de données RNA-Seq, ST3GAL2 s’est avéré être le seul gène codant une sialyltransférase significativement surexprimé dans les tumeurs colorectales. Ce travail de recherche montre qu’un KD de ST3GAL2 dans une lignée cancéreuse colorectale aboutit à une diminution significative des capacités de prolifération, migration et d’invasion des cellules, à un changement de la répartition des cellules dans le cycle cellulaire et à une augmentation de la mort cellulaire par apoptose in vitro. Des xénogreffes de ces mêmes cellules chez des souris montrent que le KD de ST3GAL2 ralentit l’évolution tumorale. Nous montrons que le KD de ST3GAL2 altère l’⍺2-3 sialylation de glycoprotéines membranaires ainsi que de glycolipides. ST3GAL2 pourrait être considéré comme un nouvel oncogène impliqué, avec POFUT1, dans la tumorogenèse colorectale. Tous deux partageraient un régulateur commun, SMC1A, capable de se fixer sur les séquences des deux gènes et également surexprimé dans les tumeurs colorectales.