Modélisations pharmacocinétique et pharmacodynamique du ganciclovir en greffe d’organes solide et greffe de cellules souches hématopoïétiques en pédiatrie

Discipline

Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Ganciclovir, Pharmacocinétique, Pharmacodynamie, Pédiatrie

Mots-clés

Ganciclovir - Pharmacocinétique

Le ganciclovir (GCV) et sa prodrogue, le valganciclovir (VGCV), sont les traitements de première intention de l’infection et de la maladie à Cytomégalovirus chez les patients transplantés. Peu d’études se sont intéressées à la pharmacocinétique et aucune aux relations exposition-efficacité ou exposition-toxicité du ganciclovir et du valganciclovir chez les enfants transplantés et le meilleur marqueur d’exposition pour le suivi thérapeutique pharmacologique demeure controversé. L’objectif de cette thèse est donc d’étudier la pharmacocinétique, les relations exposition-effets et de développer des estimateurs bayésiens basés sur des stratégies de prélèvements limités du ganciclovir en greffe pédiatrique. Le modèle de pharmacocinétique de population développé et les simulations réalisées ont montré une forte variabilité interindividuelle et une faible probabilité d’atteinte de la cible actuellement en vigueur, justifiant l’importance du suivi thérapeutique pharmacologique. Des schémas posologiques basés sur le poids et stratifié par groupe de clairance de la créatinine et groupe d’âge des patients ont été proposés. Des estimateurs bayésiens basés sur des stratégies de prélèvements limités en 3 points (1h, 2h et 6h après l’administration du VGCV et 1h, 2h, 3h après l’administration de GCV IV) ont été développés et validés, et permettent de prédire précisément l’AUC0-24h du GCV. Une interface permettant son utilisation en routine a également été developpée. Enfin, la relation entre exposition au ganciclovir (AUC0-24h et concentration résiduelle) et la négativation de la charge virale en traitement préemptif ou l’apparition d’une leucopénie a été étudiée par modèle joint. Seule une association entre l’augmentation des concentrations résiduelles et la diminution du temps nécessaire à la négativation de la charge virale a été mise en évidence.