Étude biophysique et structurale des transporteurs ABC par la pharmacologie computationnelle

Discipline

Biologie, médecine et santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Dynamique moléculaire, Protéines associées à la multirésistance aux médicaments, Transporteurs de liaison à l'ATP

Mots-clés

Transporteurs ABC

Le passage membrane des xénobiotiques est un événement important dans les processus pharmacologiques, en particulier dans l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination. Les transporteurs membranaires des cellules hépatiques et rénales sont des acteurs clés. Parmi elles, les exporteurs de type ABC (ATP-binding cassette) qui appartiennent à la famille ABCC, sont cruciales en pharmacologie car ils transportent divers substrats à travers les membranes. Cependant, les connaissances sur leurs dynamiques et les mécanismes de translocation sont encore limitées. Cette thèse, basée sur des simulations de dynamique moléculaire, fournit un aperçu dynamique et structural en se focalisant sur un prototype MRP1, pour laquelle des structures cryo-EM sont disponibles. L’asymétrie des NBD de ce transporteur, mais également d’autres membres des ABCC est probablement associé à une moindre transduction du signal du NBD1 vers le reste de la protéine, en raison de l'absence de conformation en boule entre le NBD1 et les hélices de couplage. En parallèle, le rôle central de NBS1 est souligné par nos simulations, lesquelles suggèrent un rôle pivot de l’ATP. Une attention particulière est accordée au rôle de l'environnement lipidique, ainsi qu'au rôle du site dégénéré de liaison aux nucléotides, typique des MRPs. Les lipides jouent un rôle actif dans la communication allostérique entre la poche de liaison au substrat et les NBD. Cependant, si les molécules de cholestérol et les lipides PE semblent se fixer sur certains sites particuliers, l'impact de la composition de la membrane sur les minima locaux semblent être limité. Elle semble surtout affecter la cinétique de transport. Nous pensons que notre travail peut être étendu à d'autres protéines ABC NBS dégénérées et fournir des indices pour déchiffrer les différences mécanistiques entre les transporteurs ABC.