Points de contrôle inhibiteurs de la réponse immune exprimés par les lymphocytes B en latence III de l'EBV et fucoïdanes : exemple de PD-L1

Discipline

Immunologie, oncologie, inflammation et infectiologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Latence III, PD-L1, VLMW-F, Immunosurveillance

Mots-clés

Virus d'Epstein-Barr,

Fucoïdane,

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Le virus d’Epstein Barr (EBV) infecte plus de 95% de la population mondiale et persiste de manière latente dans l’organisme. Il a la capacité d’immortaliser les cellules B in vitro (LCLs (Lymphoblastoid Cell Line) – latence III) et in vivo, et est associé à plusieurs lymphomes. Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que les LCLs surexpriment le point de contrôle PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) responsable de l’expansion des T-régulateurs et de l’inhibition des T-effecteurs via l’axe PD-L1/PD-1. Il peut inhiber la réponse immune (T et NK) et est visé en immunothérapie, avec de nombreux défis et limitations, d’où la nécessité de trouver de nouvelles stratégies tel que la baisse au préalable de son expression. Le fucoïdane est un polysaccharide sulfaté extrait des algues brunes et connu pour ses activités anti-tumorales et immunomodulatrices, en fonction de son poids moléculaire et de son niveau de sulfatation. Le but de ma thèse a été de tester l’effet de deux formules originales de très bas poids moléculaire (vLMW-F) avec différents niveaux de sulfatation. Nous montrons leurs effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques sur les LCLs et DLBCLs (Diffuse Large B Cell Lymphoma), ainsi que la baisse de PD-L1 aux niveaux transcriptionnel et à la surface cellulaire (par altération du cytosquelette d’actine et limitation du trafic sécrétoire). Il n’y a aucun effet cytotoxique sur les cellules normales. La seconde partie de ma thèse vise à préciser le profil immuno-inhibiteur des LCLs par les points de contrôle. Nous avons mis en évidence l’expression de PD-L1, PD-L2, CD80, CD86 et des galectines -3 et -9 et plus faiblement de B7-H3, ainsi que l’absence d’expression spécifique de B7-H4, CD112, CD115, CEACAM1 et HVEM. Nous avons également montré la baisse d’expression des galectines par les vLMW-F. Ces travaux mettent en évidence une nouvelle stratégie prometteuse de l’utilisation des vLMW-F comme adjuvant aux immunothérapies visant en particulier l’axe PD-L1/PD-1. Des études fonctionnelles in vitro sur des modèles de co-culture avec des T autologues et des cellules NK, et des études in vivo sur des modèles tumoraux murins constituent les prochaines étapes.