Rôle du co-métabolome intestinal en transplantation : contribution des acides gras à chaine courte à l’homéostasie digestive et à l’immunomodulation

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres

Transplantation, Immunosuppresseurs, Iatrogénie médicamenteuse, Microbiote digestif, Métabolome

Mots-clés

Flore intestinale

La transplantation d’organe est proposée aux patients pour la prise en charge de certaines pathologies terminales. Les traitements immunosuppresseurs sont actuellement l’un des piliers de la prise en charge des transplantés. Cependant, cette prise en charge tout au long de la vie d’un patient transplanté peut être à l’origine d’une iatrogénie médicamenteuse. De récentes avancées dans l’étude du microbiote digestif soulignent le rôle fondamental de ce microbiote dans l’homéostasie du tube digestif, souvent altérée par certains immunosuppresseurs ainsi que dans la régulation du système immunitaire. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’impact des altérations du microbiote digestif en période post-transplantation sur la réponse aux immunosuppresseurs. Dans un premier temps, nous nous sommes consacrés à l’étude de l’intégrité de la barrière intestinale lors d’un traitement immunosuppresseur. Ces résultats nous ont permis de proposer un score de gravité de cette perméabilité qui combine le dosage des lipopolysaccharides avec le dosage plasmatique des acides gras à chaîne courte (SCFA) qui sont des métabolites majoritairement issus du microbiote. Ces travaux rapportent pour la première fois l’existence d’une perméabilité intestinale chez les patients transplantés. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé les altérations fonctionnelles du microbiote digestif pouvant expliquer cette perte d’intégrité de la barrière intestinale et évalué une stratégie thérapeutique. Nous avons montré, à l’aide d’un modèle d’entéropathie liée à l’acide mycophénolique à différents stades de gravité (modéré et sévère), une altération fonctionnelle du microbiote caractérisée par la diminution de la production des SCFA et une altération des jonctions serrées entre les cellules épithéliales au niveau du côlon. La supplémentation en SCFA dans ce modèle d’entéropathie modéré corrige la perte d’expression des protéines de jonction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé, validé et standardisé un modèle préclinique de greffe allogénique de peau chez la souris. Ce modèle servira à explorer l’impact d’une supplémentation en acide gras à chaine courte sur le devenir du greffon.