Rôle des éléments cis-régulateurs du locus des chaines lourdes d’immunoglobuline sur l’organisation du noyau et l’intégrité du génome du lymphocyte B

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Lymphocyte b, Organisation nucleaire, Elements cis regulateurs, Locus igh, Integrite du genome

Mots-clés

Lymphocytes B,

Génome,

Matrice nucléaire

Les stades tardifs de la différenciation lymphocytaire B sont caractérisés par des remaniements géniques, telles que l’hypermutation somatique et la recombinaison de classe, qui in fine, permettent la production d’immunoglobulines hautement spécifique. Ces processus, intervenant aux loci codant les immunoglobulines, introduisent des mutations ainsi que des cassures double brin de l’ADN. Tout dysfonctionnement de ces remaniements constitue un danger majeur pour l’intégrité du génome de la cellule B ; leur régulation est donc essentielle. La surveillance et le contrôle de ces évènements sont notamment médiés par les régions cis-régulatrices du locus IgH : les régions EµMARs et 3’RR. Le rôle de ces régions à l’échelle transcriptionnelle a été largement caractérisé, grâce à différents modèles murins présentant des délétions totales ou partielle de celles-ci. La régulation spatio-temporelle des remaniements géniques a été également décrite au niveau nucléaire, avec des déplacements dynamiques des loci d’immunoglobuline, ainsi qu’au niveau supranucléosomale par la formation de boucles de chromatine. Des données provenant du laboratoire et de la littérature suggèrent l’implication des régions cis-régulatrices du locus IgH dans ces mécanismes de régulation supplémentaires. Nous avons démontré que les core enhancers de la 3’RR sont nécessaires et suffisants pour correctement adresser le locus IgH dans le noyau et pour permettre la formation des boucles de chromatine et ainsi induire une recombinaison de CSR optimale et fonctionnelle. Toutefois, nos données indiquent que ces core enhancers ne sont pas suffisants pour maintenir l’intégrité génomique de la cellule B comme en témoigne l’analyse des mutations sur des oncogènes tels que Bcl6. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes régissant le développement B tardif ainsi que le maintien de l’intégrité génomique via l’organisation du noyau.