Analyse exploratoire des stratégies antisens innovantes dans le traitement des maladies du lymphocyte B et du plasmocyte

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Immunologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres

Immunoglobulines, Plasmocytes, Oligonucléotides antisens, Stress cellulaire, Polyadénylation alternative, Myélome multiple

Mots-clés

Immunoglobulines,

Plasmocytes,

Oligonucléotides,

Myélome multiple

Les travaux de cette thèse ont porté sur l’étude de la modulation de la polyadénylation dans les plasmocytes par les ASO et la vectorisation des ASO.Dans le premier axe, les ASO utilisés ont pour cible le site de polyadénylation sécrété (PAS) des transcrits codant les chaines lourdes des IgG (IGHG) ou IgE (IGHE). Le but premier est de diminuer la sécrétion des plasmocytes afin de réduire la pathogénicité de ces cellules, comme dans le myélome multiple ou l’allergie IgE-dépendante respectivement. Aussi, les ASO, comme outils moléculaires, nous ont permis de comprendre les mécanismes intracellulaires issus de l’inhibition de la chaine lourde d’Ig. En effet, l’absence de celle-ci ne permet pas à l’Ig de s’associer sous sa forme entière induisant un stress du réticulum endoplasmique (RE). La voie de réponse aux protéines non repliées (UPR) se déclenche alors mais ne permettant pas le sauvetage des cellules dans la plupart des cas. L’ASO devient donc un moyen de thérapie génique efficace et précis. Dans le cas du ciblage du PAS de l’IgE, on réoriente même l’épissage alternatif au niveau du site de polyadénylation membranaire (PAM) induisant directement l’apoptose cellulaire. Ces expériences menées in vitro et in vivo, m’ont conduit, dans un second temps, à tester différentes vectorisations pour améliorer l’effet des traitements ASO. Des couplages lipidiques et peptidiques se sont révélés très intéressants in vitro et/ou in vivo. Des mécanismes d’inhibition différents ont également été mis en évidence selon le type de greffage même s’il reste à les décortiquer précisément.Les ASO sont d’excellents outils moléculaires de laboratoire facilement adaptables qui par leurs actions spécifiques leur permettent d’investir le domaine thérapeutique.