Syndrome de CANVAS – Analyse moléculaire des répétitions pentanucléotidiques du gène RFC1 et étude de leurs conséquences physiopathologiques

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Génomique et génétique moléculaire

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres

Rfc1, Canvas, Répétitions, Expansion, Toux chronique

Mots-clés

Génétique,

Troubles de l'équilibre,

Toux

Le syndrome de CANVAS définie un ensemble d’entités cliniques que sont l’ataxie cérébelleuse, la neuronopathie sensitive et l’aréflexie vestibulaire, responsable conjointement ou individuellement de différents symptômes dont le plus majoritaire est un trouble de l’équilibre. De façon intéressante, il est maintenant établi que la majorité des patients présentent, des dizaines d’années avant les troubles neurologiques, une toux chronique réfractaire. En 2019, la cause génétique de ce syndrome a été décrite. Elle intéresse le gène RFC1 au sein duquel une expansion biallélique de répétitions du pentanucléotide AAGGG situé dans l’intron 2 du gène a pu être mise en cause chez les patients cliniquement atteint. Ce motif AAGGG de grande taille remplace la conformation AAAAG classiquement répétée 11 fois en population générale. La cause physiopathologique responsable de cette maladie n’est pas encore connue. Plusieurs études ont montré une variabilité de la zone répétée qu’elles soient en termes de conformations du motif qu’en termes de nombre de répétitions. Leurs implications dans la pathologie ne sont pas toujours évidentes.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à trois axes concernant ce syndrome : (a) décrire la variabilité de la zone répétée dans une cohorte de témoins et dans une cohorte de patients adressée pour neuropathie, (b) étudier histologiquement l’atteinte nerveuse périphérique en particulier celle des petites fibres nerveuses, non décrites antérieurement, (c) étudier la prévalence de l’expansion biallélique du pentanucléotide AAGGG dans une cohorte de patients tousseurs chroniques réfractaires.Nos résultats ont permis de mettre en évidence de nouveaux motifs répétés complexes à la fois chez des témoins mais aussi chez des patients avec neuropathie. L’atteinte des petites fibres nerveuses dans le CANVAS a pu être objectivée pour la première fois. Notre étude de cohorte de 68 patients tousseurs chroniques réfractaires a permis de mettre en évidence 16% des patients porteurs d’une expansion biallélique AAGGG pathogène et nous conduit à suggérer que la toux des patients CANVAS serait une toux neurogène.L’ensemble de ces résultats de thèse a permis une avancée dans les connaissances moléculaires et physiopathologiques du syndrome de CANVAS. Des travaux complémentaires permettront de comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents afin d’envisager in fine d’éventuelles thérapeutiques personnalisées.