La recombinaison Sµ-3’RR dans la leucémie lymphoïde chronique : témoin de l’activation des cellules tumorales ?

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Leucémie lymphoïde chronique, Réarrangements génétiques d'IGH, Sµ-3'RRrec, Activité cellulaire, C-Myc, Bcl2

Mots-clés

Leucémie lymphoïde chronique,

Immunoglobuline H

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un lymphome non hodgkinien incurable dans lequel les cellules B tumorales sont caractérisées comme matures et positives pour le marqueur CD5. Ces cellules présentent une faible expression membranaire d’IgM ou d’IgM/IgD. Le récepteur des cellules B (BCR) subit normalement des recombinaisons génétiques permettant la maturation d’affinité des cellules B. L’hypermutation somatique (SHM) et la commutation de classe (CSR) sont des processus induits par l’activité de l’AID (activation-induced cytidine désaminase). L’AID médie également une recombinaison atypique s’opérant entre la région Switch Mu (Sµ) et les régions régulatrices 3’ du locus IGH (3’RR). L’étude des réarrangements génétiques dans les cellules de LLC de patients, menée par Israa Al Jamal et al., a classé les patients en deux sous-groupes, sur la base du nombre de jonctions de réparation de la recombinaison Sµ-3’RR (Sµ-3’RRrec) : (1) les patients dont le nombre de Sµ-3’RRrec est faible (Sµ-3’RRrecLow) et (2) les patients dont le nombre de jonctions est plus élevé (Sµ-3’RRrecHigh). Ce dernier groupe révèle un pronostic plus défavorable, une surexpression de l’oncogène MYC et une activité de recombinaison en cours. Afin de déterminer les caractéristiques moléculaires et cellulaires des cellules de LLC subissant la Sµ-3’RRrec, nous avons recherché des paramètres biologiques liés à l’activation cellulaire, distincts entre les deux groupes de patients. Les résultats mettent en évidence des dynamiques d’activité différentes entre les groupes. Le groupe Sµ-3’RRrecHigh montre une capacité d’activation cellulaire via le BCR, médiant la surproduction de c-Myc, qui est très probablement responsable, dans les ganglions lymphatiques, d’une courte période de quiescence des cellules, d’une entrée dans le cycle cellulaire et d’une activité de recombinaison génétique exacerbée. Les cellules semblent avoir acquis des caractéristiques pro-prolifératives associées à une maladie plus agressive. En revanche, le groupe Sµ-3’RRrecLow présente un état vraisemblablement proche de l’anergie, caractéristique d’une maladie plus indolente, avec une réponse moins efficace à la stimulation du BCR et une surexpression de BCL2 dans les ganglions lymphatiques, associée à un état pro-survie. Enfin, mes travaux de thèse semblent mettre en évidence qu’un état prolifératif et activé des cellules pourrait être nécessaire pour l’induction de la Sµ-3’RRrec. Cela est en accord avec la surexpression de Myc et son implication dans la prolifération et les dommages à l’ADN.