Repositionnement de molécules dans la prévention desneuropathies induites par les chimiothérapies en préclinique

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Neurosciences

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres

Neuropathie chimio-Induite, Modèles murins, Immunoglobulines, Nétazépide, Douleur

Mots-clés

Chimiothérapie,

Maladies neurologiques,

Modèles animaux,

Immunoglobulines,

Douleur

Les neuropathies périphériques induites par les chimiothérapies (NPIC) représentent un des effets indésirables courants des agents anticancéreux. La symptomatologie des NPIC est associée à une altération significative de la qualité de vie des patients et peut, dans certains cas, entraîner une diminution des doses et des cycles de chimiothérapie, voire l'arrêt du traitement. Actuellement, les options thérapeutiques pour les NPIC sont limitées et peu efficaces. Le développement de nouvelles thérapies spécifiques pour les NPIC, sans effet négatif sur le traitement de la tumeur, constitue un enjeu majeur dans la prise en charge des patients traités par chimiothérapie anticancéreuse. L'objectif de ma thèse était d'évaluer l'effet neuroprotecteur de molécules candidates dans la prévention des NPIC en préclinique, grâce à une stratégie de repositionnement de molécules déjà approuvées pour différentes indications autres que les NPIC, ainsi que sur des molécules actuellement en essais cliniques. Nous avons démontré dans nos modèles de neuropathie induite par la vincristine et par le paclitaxel une surexpression du récepteur à la cholécystokinine de type 2 (CCK2R) au niveau des ganglions spinaux. L'utilisation de nétazépide (antagoniste du CCK2R, TrioMedicine Ltd.) a empêché le développement de l'allodynie tactile et diminué les atteintes nerveuses induites par la vincristine et le paclitaxel. Nous avons démontré dans nos modèles de neuropathie induite par la vincristine et l'oxaliplatine que le traitement préventif par les immunoglobulines intraveineuses a atténué l'hypersensibilité tactile et les lésions nerveuses induites par la vincristine, et a réduit les hypersensibilités tactiles au froid ainsi que les lésions nerveuses induites par l’oxaliplatine. De plus, en termes d'innovation, nous avons mis en place et caractérisé un modèle syngénique de cancer du sein sensible au paclitaxel, développant une neuropathie induite par le paclitaxel. Un tel modèle permettra de mieux comprendre le lien entre le cancer et le développement des neuropathies associées à la chimiothérapie neurotoxique.