Modélisation pharmacométrique et immunosuppression : apport de la recalibration de modèles pharmacocinétique / pharmacodynamique a posteriori

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Acide mycophénolique, Ganciclovir, Pharmacocinétique, Pharmacodynamique, Modélisation

Mots-clés

Acide mycophénolique,

Ganciclovir,

Pharmacocinétique,

Pharmacodynamie

L’acide mycophénolique (MPA) et le ganciclovir (GCV) sont deux molécules essentielles dans la prise en charge des patients transplantés : le MPA en tant qu’immunosuppresseur pour prévenir le rejet de greffe et le GCV comme antiviral pour lutter contre les infections à cytomégalovirus (CMV). Pour ces deux molécules, il est essentiel de prévenir la sous- ou surexposition afin de garantir une efficacité thérapeutique optimale tout en minimisant les effets indésirables. En effet, le MPA possède une marge thérapeutique étroite et une variabilité interindividuelle marquée due à son absorption biphasique, augmentant ainsi la probabilité d'effets indésirables ou d'inefficacité thérapeutique. Le GCV, quant à lui, nécessite une surveillance rigoureuse en raison de son potentiel de toxicité et de sa pharmacocinétique influencée par des facteurs tels que la fonction rénale. Dans ce contexte, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) joue un rôle clé pour ajuster les doses de manière à optimiser l’efficacité tout en limitant les effets secondaires. Toutefois, le STP de ces molécules se focalise principalement sur les concentrations plasmatiques, sans intégrer les relations entre les concentrations et les effets clinico-biologiques observés. L’objectif de ces travaux de thèse était de développer des outils de STP pour le MPA et le GCV, en utilisant la pharmacocinétique de population afin de mieux prédire l’exposition aux médicaments, d’établir de nouvelles recommandations d’AUC cibles, et de les relier aux marqueurs clinico-biologiques associés. Nous avons ainsi élaboré trois nouvelles stratégies de prélèvements limités pour le MPA dans différentes sous-populations, défini de nouvelles recommandations d’exposition cible pour le MPA et le GCV, développé un modèle liant l’exposition du GCV à la charge virale du CMV afin d’établir des recommandations d’exposition optimales, et enfin, conçu une interface de recalibration bayésienne pour soutenir les cliniciens dans le STP du GCV.