Utilisation d’un cocktail phénotypique en pratique clinique

Discipline

Pharmacie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés

Cytochromes,

Glycoprotéine P - Dissertation universitaire,

Pharmacocinétique de population,

Théorème de Bayes - Dissertation universitaire

Les transporteurs et les enzymes sont des déterminants clés de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie des médicaments chez l'Homme. Le phénotypage des CYP et des transporteurs basés sur des cocktails consiste à administrer plusieurs médicaments sondes spécifiques afin de déterminer simultanément leurs activités. Plusieurs cocktails ont été développés au cours des deux dernières décennies, comme le cocktail Genève. Les indices phénotypiques ont été établis sur un nombre très limité de volontaires sains. Le cocktail de Genève nécessite 3 temps de prélèvement pour évaluer l’activité de la P-gP (t2h, t3h et t6h post administration) et 1 temps pour les CYP (t2h ou t3h). Le premier objectif est d'explorer et de comparer à la littérature les indices phénotypiques des principaux CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A) et de la P-gP grâce aux médicaments du cocktail de Genève chez des patients présentant des problèmes thérapeutiques. Le second objectif est d'explorer une stratégie de prélèvements limités en utilisant des modèles pharmacocinétiques de population et l’approche bayésienne pour réduire les temps de prélèvement pour l'évaluation l’activité de la fexofénadine. Une revue de la littérature des médicaments du cocktail de Genève a été effectuée pour déduire les intervalles de tolérance de 95% des indices phénotypiques chez les volontaires sains et les comparer aux indices de nos 46 patients. Avec les concentrations de 30 patients, une modélisation PK-POP de la fexofénadine a été réalisé à l’aide de NONMEM 7.4. Une stratégie de prélèvements limités (t2h et t3h) a été explorée en utilisant le modèle et l'approche bayésienne pour estimer les concentrations t6h et déduire les indices phénotypiques. L'amplitude des indices phénotypiques observée chez nos patients est plus importante que celle défini par la revue de la littérature, variabilité inexpliquée par les données démographiques ou biologiques. Les indices phénotypiques de la fexofénadine en utilisant 3 temps ou en utilisant l'approche bayésienne avec 2 temps montrent une excellente corrélation et concordance. L'approche cocktail doit être combinée avec les données cliniques. L‘approche bayésienne permet de réduire les temps de prélèvements à t2h et t3h pour la fexofénadine. Cette approche permet l’exploration de l’ensemble des voies explorées par le cocktail de Genève avec seulement 2 temps de prélèvement (t2h et t3h).