Pharmacocinétique et suivi thérapeutique pharmacologique du mycophénolate mofétil dans le traitement anti-rejet de greffe

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, acide mycophénolique (AMP), greffe et transplantation, pharmacocinétique, immunosuppresseurs, médicaments

Mots-clés

Immunosuppresseurs - Thèses et écrits académiques,

Mycophénolate mofétil - Pharmacocinétique - Thèses et écrits académiques,

Rein -- Transplantation - Thèses et écrits académiques,

Greffe (chirurgie) -- Rejet - Thèses et écrits académiques

Le but de ce travail était d'étudier la pharmacocinétique (PK) de l'acide mycophénolique (AMP, métabolite actif du mycophénolate mofétil, Cellcept ®) chez des patients transplantés rénaux afin de développer des outils d'ajustement individuel de la posologie du mycophénolate mofétil. Une méthode de chromatographie liquide - spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), spécifique et sensible, a été développée et validée pour le dosage de l'AMP et de son métabolite principal l'AMP-phenyl-glucuronide. L'analyse non-compartimentale a mis en évidence une grande diversité des profils de concentration individuels obtenus lors d'essais cliniques chez des patients transplantés rénaux de novo ou stables, et l'effet du délai post-transplantation sur leur évolution. L'utilisation d'une ou deux distribution(s) Gamma pour décrire la phase d'absorption du médicament a permis, grâce au logiciel MMF ® développé dans l'équipe (Dr. Jean Debord), la modélisation efficace de ces profils complexes d'AMP, présentant fréquemment un deuxième pic de concentration d'intensité très variable. Une étude PK de population a également été réalisée par une approche paramétrique en une étape (NONMEM) afin de quantifier les variabilités inter- et intra- individuelles et d'identifier les covariables pouvant expliquer une partie de ces variabilités. Sur la base des modèles PK développés avec le logiciel MMF ®, nous avons mis au point et validé des estimateurs bayesiens permettant de prédire les paramètres PK individuels au moyen de trois prélèvements sanguins. En parallèle, des équations estimant l'AUC 0-12h de l'AMP à partir d'un nombre limité de concentrations sanguines ont été élaborées par régression linéaire multiple. Ces travaux ont fourni les outils nécessaires au Suivi Thérapeutique Pharmacologique du Cellcept ® basé sur l'AUC 0-12h de l'AMP dans la prévention du rejet aigu de greffe rénale, outils actuellement utilisés dans une étude clinique multicentrique.