Etude de l'influence des polymorphismes des enzymes du métabolisme sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs (sirolimus et mycophénolate mofétil) et pharmacocinétique de population du sirolimus

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, pharmacocinétique, pharmacogénétique, immunosuppresseurs

Mots-clés

ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs -- Thèses et écrits académiques,

Pharmacogénétique - Thèses et écrits académiques,

Pharmacocinétique de population - Thèses et écrits académiques,

Estimation de paramètres - Thèses et écrits académiques,

Sirolimus - Thèses et écrits académiques,

Mycophénolate mofétil - Thèses et écrits académiques

Les objectifs principaux des études menées au cours de ce travail de thèse étaient l'étude de l'influence des polymorphismes des enzymes du métabolisme sur la pharmacocinétique de deux médicaments immunosuppresseurs (sirolimus et mycophénolate mofétil -MMF-, pro-drogue du MPA), l'analyse pharmacocinétique de population du sirolimus chez des patients transplantés rénaux et le développement d'un estimateur Bayésien permettant l'estimation des paramètres pharmacocinétiques et des indices d'exposition individuels à partir d'un nombre limité de prélèvements. Ces études ont permis (i) d'identifier le CYP3A5*3 comme étant à l'origine d'une partie de la variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique du sirolimus et de quantifier sa contribution dans cette variabilité; (ii) d'étudier l'inhibition par la ciclosporine du métabolisme du sirolimus via le CYP3A4 et CYP3A5 et l'impact de cette inhibition sur l'apparition d'un effet significatif du polymorphisme CYP3A5*3 sur le métabolisme hépatique du sirolimus; (iii) de développer un modèle pharmacocinétique de population du sirolimus chez des patients transplantés rénaux au cours des 3 premiers mois suivant la greffe et un estimateur Bayésien permettant d'estimer avec précision les paramètres pharmacocinétiques et les indices d'exposition, quelque soit la période post-transplantation, à partir de 3 prélèvements sanguins (réalisés à 0, 1h et 3h après l'administration de sirolimus) et du génotype CYP3A5 du patient; et (iv) de montrer un effet significatif du génotype de l'UGT2B7 sur la production in vitro d'AcMPAG et sur l'exposition in vivo à ce métabolite potentiellement toxique du MP A des patients transplantés rénaux recevant du sirolimus en association avec le MMF. Une augmentation de la production d'AcMPAG a été observée in vitro suite au pré-traitement par les corticoïdes, ce phénomène pourrait être dû à l'augmentation de l'induction de l'expression de l'UGT2B7 suggérant l'implication de cette induction in vivo dans l'augmentation de l'exposition au MPA et dans la diminution de l'exposition à ses métabolites l'AcMPAG et le MPAG avec le délai post-greffe.