Etudes pharmacocinétique et pharmacogénétique du tacrolimus et mise au point d'une technique de recherche de biomarqueurs urinaires pour le diagnostic précoce du dysfonctionnement du greffon rénal

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, greffe et transplantation, pharmacocinétique, pharmacogénétique, immunosuppresseurs

Mots-clés

Rein -- Transplantation - Thèses et écrits académiques,

Pharmacocinétique - Thèses et écrits académiques

Le suivi régulier et non invasif de l'état du greffon et l'individualisation des traitements immunosuppresseurs peuvent améliorer à long terme la réussite de la greffe rénale. Dans cette optique, les objectifs principaux des études menées au cours de ce travail de thèse étaient : (i) l'étude de l'influence du polymorphisme du gène hPXR NR1I2 codant pour le pregnane X receptor (PXR) qui régule l'expression de protéines impliquées dans la pharmacocinétique du tacrolimus, (ii) l'analyse pharmacocinétique de population du tacrolimus chez des patients adultes transplantés rénaux et le développement d'un estimateur Bayesien adapté à l'estimation des paramètres pharmacocinétiques individuels à partir d'un nombre limité de prélèvements sanguins, (iii) la mise au point de techniques de recherche de biomarqueurs de dysfonction du greffon rénal par l'analyse Nano-LC-MALDI-TOF/TOF du peptidome urinaire. Une forte influence d'une mutation ponctuelle (‑25385C>T) du gène hPXR NR1I2 a été montrée sur la pharmacocinétique du tacrolimus. L'élimination du tacrolimus était significativement diminuée chez les patients porteurs de l'allèle muté, ce qui pourrait favoriser la toxicité du tacrolimus chez ces patients ou l'inefficacité thérapeutique dans les premiers jours de traitement chez les homozygotes sauvages. L'approche pharmacocinétique de population (NONMEM) a mis en évidence une relation entre l'hématocrite, le polymorphisme du gène hPXR NR1I2 et la clairance du tacrolimus. Ce modèle de population a servi de base au développement d'un estimateur Bayesien capable d'estimer avec précision les indices d'exposition, au moyen de trois prélèvements sanguins (0, 1h, et 3h après administration du tacrolimus). La mise au point d'une technique de recherche de biomarqueurs urinaires a permis de quantifier les sources de variabilité qui peuvent interférer avec la découverte de biomarqueurs urinaires, avant de vérifier le pouvoir discriminant de cette méthode chez des patients transplantés rénaux présentant ou non des signes histologiques de néphropathie chronique. Au total, ces travaux apportent, d'une part, des connaissances pharmacogénétiques d'aide à l'individualisation de la première dose de tacrolimus et à la détection des patients potentiellement à risque de toxicité et d'autre part, des outils pharmacocinétiques d'individualisation de posologie en cours de traitement et analytiques de recherche de biomarqueurs urinaires d'atteinte du greffon.