Vers l'utilisation des Immunoglobulines A humaines ou de leurs variants à des fins thérapeutiques

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

anticorps, cellules B, thérapeutique, immunoglobulines

Mots-clés

Lymphocytes B - Thèses et écrits académiques,

Cancer -- Immunothérapie - Thèses et écrits académiques,

Immunoglobuline A - Thèses et écrits académiques,

Lymphomes - Thèses et écrits académiques,

Anticorps monoclonaux - Thèses et écrits académiques

Parmi le nouvel ordre de médicaments représenté par les anticorps monoclonaux, la classe des immunoglobulines G occupe une place écrasante mais commence à révéler quelques limitations. Afin d'essayer de dépasser d'une façon originale ces limites, il nous est apparu judicieux de nous consacrer à une classe d'anticorps jusqu'ici peu étudiée sous l'angle d'applications thérapeutiques éventuelles : les IgA. Cette classe présente en effet des caractéristiques différentes et ainsi potentiellement complémentaires de celles des IgG. L'IgA est l'immunoglobuline la plus abondamment synthétisée dans l'organisme. Elle présente de plus un tropisme préférentiel pour les muqueuses, qui en fait un « candidat médicament » particulièrement intéressant pour cibler les nombreuses tumeurs à localisation muqueuse. Un autre argument plaidant pour le développement d'anticorps IgA thérapeutiques réside dans la récente mise en évidence du potentiel anti-tumoral des neutrophiles via une cytotoxicité médiée par le récepteur des IgA (FcαRI / CD89). Le travail présenté dans ce manuscrit concerne principalement l'évaluation in vitro et en « phase 0 » (à l'aide de modèles animaux) d'anticorps monoclonaux de classe IgA spécifiques de l'antigène CD20 (exprimé par la majorité des lymphomes B humains). Dans ce cadre, nous avons aussi étudié la fonction de divers glycanes portés par la chaîne lourde de l'IgA afin d'évaluer la possibilité de leur élimination au sein d'IgA variantes, dont la production et la caractérisation pourrait être facilitées. Ce travail identifie ainsi des modifications de la glycosylation potentiellement responsables de la formation de dépôts rénaux en cas d'administration in vivo. Il identifie aussi des variants hypoglycosylés des IgA gardant une innocuité apparente in vivo et dont les propriétés fonctionnelles sont intactes.