Bad et circuits autocrines de survie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B : implication des neurotrophines

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

apoptose, lymphomes, cellules B

Mots-clés

Lymphome diffus à grandes cellules B - Thèses et écrits académiques,

Apoptose - Thèses et écrits académiques,

Rituximab - Thèses et écrits académiques,

Neurotrophines - Thèses et écrits académiques

Ce travail concerne la compréhension des mécanismes de survie et de résistance thérapeutique dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) par deux approches, l'étude de la molécule pro-apoptotique Bad, et le rôle de facteurs de croissance, les neurotrophines NGF et BDNF. Premièrement, une étude rétrospective à partir de biopsies de patients a permis d'établir le rôle de Bad dans l'hétérogénéité clinique des DLBCL. La corrélation négative significative entre son expression et le stade clinique des patients suggère son rôle de suppresseur tumoral. Cette expression est corrélée avec celle de la sous unité catalytique PP1α, phosphatase impliquée dans l'activation de Bad. Ces données et la présence de formes phosphorylées (inactives) de Bad soulignent l'intérêt à cibler les «Bad-phosphatases» dans de futures thérapies. De plus, nous montrons que la forte expression de la molécule AIF est associée significativement à la survie des patients traités par polychimiothérapie CHOP, suggérant l'importance potentielle de cette voie de mort dans la sensibilisation des cellules tumorales aux traitements. Deuxièmement, nous démontrons, dans des lignées cellulaires de DLBCL, l'expression de NGF et BDNF, et de leurs récepteurs p75NTR, la sortiline et gp95TrkB. Ces productions (dont le récepteur TrkA) peuvent être modulées selon les conditions de culture (privation sérique, anti-BCR, présence de rituximab). Enfin, les données préliminaires sur l'inhibition pharmacologique des récepteurs Trk montrent une forte diminution de la viabilité cellulaire. L'ensemble de nos résultats suggèrent un rôle des neurotrophines dans des boucles de régulation de la balance survie/mort dans les DLBCL.