Rôle des voies d'activation classique et alternative du facteur transcriptionnel NF-κB dans la prolifération et la protection contre l'apoptose induites par l'oncoprotéine LMP-1 du virus d'Epstein-Barr

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la terre

Mots-clés libres

protéines, cancers, apoptose, lymphomes, cellules B, virus Epstein-Barr (EBV)

Mots-clés

Virus oncogènes - Thèses et écrits académiques,

Mines (sites d'extraction)Thèses et écrits académiques,

Apoptose - Cancer - Thèses et écrits académiques,

Lymphocytes B - Thèses et écrits académiques,

Polluants - Pollution - Aspect environnemental - Sols - Plantes - Thèses et écrits académiques,

Lymphomes malins non hodgkiniens - Thèses et écrits académiques,

Environnement - Applications scientifiques - Thèses et écrits académiques

Mes travaux de thèse ont porté sur l'étude de l'activation du facteur de transcription NF-κB par l'oncogène majeur du virus d'Epstein-Barr (EBV), la protéine LMP-1. A partir de variants naturels de LMP-1 isolés de cas de lymphomes de Hodgkin et de lymphocytes B normaux, des analyses fonctionnelles ont été réalisées dans le modèle cellulaire Ba/F3, dont la prolifération dépend de l'ajout d'IL-3. Nous montrons que, en absence d'IL-3, tous les variants LMP-1 isolés des cellules tumorales ou de Reed-Sternberg sont oncogéniques pour seulement 30 % des variants isolés de lymphocytes B non tumoraux. Tous les variants LMP-1 activent le facteur de transcription NF-κB, mais à des niveaux différents. Nous avons établi une corrélation entre le niveau d'activation de NF-κB et le niveau de protection contre l'apoptose. La suite de l'étude a mis en évidence que LMP-1 active quasi exclusivement la voie classique d'activation de NF-κB avec l'induction d'une activité de liaison à l'ADN correspondant à des complexes contenant les sous-unités RelA, p50 et c-Rel. L'expression de la sous-unité RelA dans la LCL EREB2-5 induit à la fois une augmentation de la prolifération et la survie des cellules, alors que RelB prévient seulement les cellules de l'apoptose. L'étude a été élargie à des cas de lymphomes B diffus à grandes cellules (LNH GC) de type activé (ABC pour Activated B Cell like). Les expériences de retard sur gel réalisées à partir d'extraits nucléaires de biopsies congelées ont montré que RelA est retrouvée dans 100 % des tumeurs, et RelB seulement dans 22 % des cas et toujours associé à RelA. Nos résultats montrent donc que la voie classique d'activation de NF-κB est la voie prépondérante dans l'apparition des lymphomes associés à l'EBV et de type ABC.