Cytomégalovirus humain, mutations de résistances, et nouveaux antiviraux

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

greffe et transplantation, flavonoïdes, antiviraux, herpèsvirus

Mots-clés

Flavonoïdes - Thèses et écrits académiques,

Antiviraux - Thèses et écrits académiques,

Cytomégalovirus - Thèses et écrits académiques

Le CMVH est unherpesvirus ubiquitaire, qui infecte environ un individu sur deux, et persiste sous forme latente après la primo-infection. La gravité des infections à CMVH au cours du sida, après transplantation d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques, et au cours de toute pathologie nécessitant ou entraînant une immunodépression cellulaire importante justifie l'utilisation de traitements antiviraux, curatifs et préventifs. Les antiviraux actuellement disponibles en pratique clinique sont peu nombreux, présentent une toxicité qui limite leur utilisation et a conduit à l'émergence de mutations conférant des résistances à ces molécules. Les acteurs principaux de ces résistances sont les gènes UL54 et UL97 qui codent respectivement l'ADN polymérase virale et une kinase nécessaire à l'activation de la molécule thérapeutique la plus utilisée : le ganciclovir. Au cours de notre travail, nous avons étudié l'émergence des mutations de résistance au sein d'une cohorte multicentrique de patients transplantés et avons pu mettre en évidence de nouvelles mutations. Nous avons aussi développé une technique basée sur la technologie des BAC qui nous a permis de caractériser l'impact de deux nouvelles mutations dans UL54. Dans une même optique, nous avons développé un test d'activité kinase in vitro non radioactif afin de déterminer l'impact des mutations sur l'activité d'UL97 et une étude structurale nous a amené à l'hypothèse qu'UL27 serait un potentiel cofacteur de cette kinase et aurait un rôle dans la résistance. Enfin, nous avons pu mettre en évidence au moins trois flavonoïdes, des molécules issues du monde végétal,  inhibant activement la réplication du CMVH in vitro.