Étude protéomique des modifications phénotypiques des cellules rénales exposées aux immunosuppresseurs inhibiteurs de la calcineurine

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, greffe et transplantation, immunosuppresseurs, spectroscopie

Mots-clés

Rein - Thèses et écrits académiques,

Spectroscopie de masse - Thèses et écrits académiques,

Protéomique - Thèses et écrits académiques,

Néphrotoxicologie - Thèses et écrits académiques,

Tacrolimus - Thèses et écrits académiques,

Ciclosporine - Thèses et écrits académiques,

Calcineurine - Thèses et écrits académiques

Les médicaments inhibiteurs de la calcineurine, la cyclosporine (CsA) et le tacrolimus (TAC), sont utilisés depuis plus de 30 ans dans les protocoles d'immunosuppression afin de prévenir les rejets du greffon et traiter des maladies auto-immunes. Si ces traitements ont considérablement amélioré la survie du greffon à court terme, ils contribuent à long terme à l'apparition d'une atteinte rénale appelée néphropathie chronique d'allogreffe ainsi qu'à une dysfonction chronique du greffon, qui conduit au déclin progressif, irréversible de la fonction rénale et à la perte du greffon, en dehors de tout surdosage médicamenteux. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine sont nombreux et, bien que largement étudiés, restent mal compris. Notre objectif principal a été de développer et de mettre en application une approche protéomique à large échelle, basée sur la spectrométrie de masse, afin d'identifier et de quantifier les modifications d'expression protéique induites par la CsA et le TAC sur un modèle de cellules rénales en culture. La méthodologie utilisée est l'approche SILAC (ou Stable Isotope Labelling by Amino acids in Cell culture), qui consiste en un marquage métabolique des protéines cellulaires avec des acides aminés alourdis par du carbone isotope 13. Nous montrons que l'expression intra-cellulaire et la sécrétion de nombreuses protéines sont modulées par la CsA et que le TAC agit différemment sur ces mêmes protéines. Nos résultats confirment ainsi des observations précédemment décrites et nous conduisent également à formuler de nouvelles hypothèses concernant les mécanismes moléculaires potentiellement impliqués dans la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Des études ultérieures seront développées pour tester certaines de ces protéines comme biomarqueurs potentiels de cette néphrotoxicité chez des patients transplantés et traités par CsA ou TAC.