Modèles d'étude de nouvelles molécules anti-CMV dans le placenta

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

virus, flavonoïdes, modèles et modélisation, cytomégalovirus, foetus

Mots-clés

Cytomégalovirus humain - Thèses et écrits académiques,

Maladies à virus chez la femme enceinte - Thérapeutique - Thèses et écrits académiques,

Infections à cytomégalovirus - Thérapeutique - Thèses et écrits académiques,

Foetus -- Maladies - Thèses et écrits académiques,

Infections à cytomégalovirus - Dissertations universitaires,

Maladies foetales - Dissertations universitaires

L'herpès virus de type 5 ou cytomégalovirus humain (CMVH) est la 1ère cause d'infection congénitale malformative. Dans le monde, 1 % des nouveau-nés sont infectés par ce virus. L'infection congénitale à CMVH est un problème de santé publique majeur en raison des séquelles sévères chez le foetus et le nouveau-né (microcéphalie, hépatomégalie, avortement spontané) et de l'absence de traitements. A ce jour, les mécanismes de transmission transplacentaire du virus de la mère au foetus restent encore à élucider. Il existe plusieurs molécules (ganciclovir, cidofovir, foscarnet, valaciclovir), actuellement utilisées pour traiter les maladies à CMV (rétinite, pneumonie..). Ce sont toutes des inhibiteurs de la polymérase virale pUL54, protéine indispensable à la réplication du virus dans la cellule hôte. Ces traitements deviennent souvent inefficaces suite à l'émergence de mutations de résistance et sont responsables de toxicités cellulaires, les rendant inutilisables chez la femme enceinte. Notre travail a consisté à développer deux modèles d'infection placentaire qui miment l'infection placentaire in situ : un modèle ex vivo et un modèle in vivo chez la souris. Ces modèles ont permis d'une part de suggérer une voie de propagation du virus dans les villosités flottantes du placenta, et d'autre part, de tester l'efficacité de sept nouvelles molécules anti-CMVH. Dans le but de réduire, voire d'éradiquer le virus dans les cellules et de diminuer la probabilité d'émergence de mutations de résistance, nous avons opté pour des combinaisons thérapeutiques de ces nouvelles molécules qui ciblent des stades différents de la réplication virale du CMVH. Six des sept molécules sélectionnées ont montré une forte capacité d'inhibition de l'infection CMVH in vitro et ex vivo. Les combinaisons thérapeutiques améliorent l'efficacité de chaque molécule administrée seule, et peuvent parfois conduire à une inhibition de l'infection de plus de 90 %. Nos résultats sont très encourageants et indiquent que la bithérapie serait une approche thérapeutique particulièrement intéressante à développer et étudier pour éradiquer le CMVH dans la cellule hôte.