Facteurs de risque, génétiques et environnementaux, des lymphomes post-transplantation

Discipline

Pharmacologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

protéines, cancers, pharmacogénétique, immunosuppresseurs, lymphomes, transplantation

Mots-clés

Cancer - Thèses et écrits académiques,

Immunosuppresseurs - Thèses et écrits académiques,

Lymphomes - Thèses et écrits académiques,

Ciclosporine - Thèses et écrits académiques,

Inhibiteurs de la calcineurine - Thèses et écrits académiques,

Tacrolimus - Thèses et écrits académiques

Les lymphomes post-transplantation (PTLD) sont les complications malignes les plus fréquentes de l'immunosuppression (IS) après les cancers cutanés, et présentent la première cause de mortalité et de perte du greffon due aux cancers chez les transplantés. De plus, les lymphomes posttransplantation peuvent se comporter de manière plus agressive avec un plus mauvais pronostic. L'EBV joue un rôle clef dans la physiopathologie de la majorité des PTLDs. Chez l'hôte immunocompétent, les lymphocytes T cytotoxiques (LTC) spécifiques de l'EBV empêchent la croissance des lymphocytes B porteurs de l'EBV, mais cette immunovigilance est abaissée lors d'une immunosuppression, qu'elle soit thérapeutique ou pathologique. Les études s'intéressant aux facteurs de risque des PTLD ont été effectuées sur des données issues de larges registres de transplantation et qui sont par nature insuffisamment détaillées pour étudier l'influence du maintien d'un traitement IS au cours de temps sur le risque de PTLD. Les études s'intéressant aux risques génétiques des PTLDs ont été focalisées sur les polymorphismes des gènes des cytokines, mais elles étaient limitées par l'effectif réduit et/ou l'hétérogénéité des populations cas et témoins. Etant donnée l'étiologie virale des PTLDs et le rôle important du système immunologique, nous avons émis l'hypothèse qu'une hypoactivité spontanée des protéines cibles et des éléments de leurs voies de signalisation, ou une hypersensibilité de ces protéines en réponse à l'effet des IS seraient à l'origine d'une immunosuppression trop intense et par conséquent favoriseraient la lymphomagénèse. De plus, ce travail tente de répondre à la question suivante: est-ce que certains IS ont une influence particulière sur la survenue des PTLD, indépendamment de leur effet sur le système immunitaire? L'effet des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sur la transformation des cellules sanguines mononuclées (PBMC) par l'EBV a été exploré avec deux panels de 10 marquages par cytométrie en flux : l'un pour caractériser les lymphoblastes émergents et l'autre pour caractériser la réponse T. L'effet de l'administration chronique de la ciclosporine a été exploré sur un modèle de lymphome spontanée chez la souris, exprimant le transgène CD40/LMP1. Nous montrons que les ICN ne semblent pas avoir de rôle autre que l'inhibition des LTC. Chez les souris CD40/LMP1, la ciclosporine produit une augmentation des lymphocytes B activés dans la rate. Le profil des infiltrations des lymphocytes T dans la rate ne semble pas être expliqué seulement par une inhibition de LTC par la ciclosporine. Finalement, une étude pharmacogénétique clinique de type cas-témoins a été effectuée, et montre que des polymorphismes des gènes IL10 et IL2 sont associés à la pathologie, ainsi que l'administration d'azathioprine, un médicament immunosuppresseur heureusement aujourd'hui largement abandonné en transplantation.