Ambivalence de la réponse à la mort cellulaire programmée des lymphocytes B immortalisés par l'EBV : exemple de la molécule B7-H1 et des MAP kinases

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

protéines, pharmacocinétique, apoptose, virus Epstein-Barr (EBV)

Mots-clés

Virus d'Epstein-Barr - Thèses et écrits académiques,

Apoptose - Thèses et écrits académiques,

Anticancéreux - Thèses et écrits académiques,

MAP kinase - Thèses et écrits académiques

L'EBV est le premier virus transformant identifié chez l'homme. Il infecte environ 95% de la population adulte et persiste dans le compartiment B mémoire durant toute la vie de l'individu. Lors de phases de réactivation, les cellules B infectées peuvent entrer en prolifération (latence III). Le virus exprime alors ses propres gènes. Les protéines de latence exprimées conduisent à l'activation de voies de signalisation cellulaires impliquées dans des processus de transformation, de survie et de prolifération mais également d' apoptose. Compte-tenu de de l'ambivalence de voies de signalisation activées, le virus peut jouer sur l'équilibre survie/apoptose de la cellule. Mon travail de thèse a porté sur deux aspects en lien avec le rôle modulateur de l'EBV sur la réponse des cellules B à l'apoptose : un rôle immuno-modulateur et un rôle pharmaco-modulateur. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la molécule immuno-inhibitrice de la synapse immunologique surexprimée chez les lymphocytes B en latence III de l'EBV, B7-H1. Nous avons pu montrer qu'elle réprime la réponse T/NK et que son expression transcriptionnelle est fortement réprimée par c-Myc (programme de transcription active par l'EBV). Nous avons également mis en évidence que B7-H1 est stockée dans les lysosomes sécrétoires, dont le nombre et la fusion avec la membrane plasmiques sont augmentés par le programme de latence III de l'EBV, tandis que c-Myc réprime le trafic vésiculaire par dépolymérisation des filaments d'actine et empêche son expression membranaire. La surexpression membranaire de B7-H1 peut contribuer à l'inhibition de la réponse apoptotique T anti-EBV et aux processus de lymphomagénèse. Dans la seconde partie du travail, nous nous sommes intéressés au traitement par les poisons du fuseau mitotique, en particulier du nouveau dérivé de la famille des combretastatines, l'isoNH2CA-4. Nous avons pu montrer que l'infection par l'EBV permet de contourner la résistance à l'apoptose de cellules B de lymphome de Burkitt mutées pour p53, lors du traitement par les poisons du fuseau. L'induction de l'apoptose intrinsèque est due à l'activation par l'EBV des voies MAP kinases p38 et JNK. Un inducteur chimique de ces voies, la sphingosine, conduit au même résultat, ce qui permet d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des cellules mutées pour p53. L'ensemble de mon travail contribue à montrer le rôle complexe et ambivalent de l'EBV sur la balance survie/apoptose des cellules B en programme de latence III.