Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux dérivés flavonoïdiques inhibiteurs potentiels de la cyclooxygénase-2

Discipline

Chimie organique

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

flavonoïdes, acide arachidonique, cyclooxygenases

Mots-clés

Eicosatétraénoi͏̈que, AcideEicosatétraénoi͏̈que, Acide -- Thèses et écrits académiques,

Cyclo-oxygénases - Thèses et écrits académiques,

Flavonoïdes - Thèses et écrits académiques

La cyclooxygénase-2 (COX-2) est une enzyme qui catalyse l'étape initiale du métabolisme d'un acide gras, l'acide arachidonique, présent dans les phospholipides membranaires. Elle joue un rôle majeur dans les phénomènes inflammatoires. La COX-2 représente ainsi la cible moléculaire d'une classe d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui présentent moins d'effets indésirables sur la sphère gastro-intestinale que les AINS traditionnels mais pour lesquels demeure néanmoins une certaine cardio-toxicité. D'autre part, les flavonoïdes constituent une large famille de composés naturels qui possèdent de nombreux effets biologiques dont une activité anti-inflammatoire via une inhibition de la COX-2. Nous nous intéressons ainsi à la conception de nouveaux inhibiteurs de la COX-2 présentant un noyau de base de structure flavonoïdique. L'introduction, sur ce squelette flavonoïdique, d'un pharmacophore (groupements méthylsulfone ou sulfonamide) et/ou d'autres substituants nous a permis d'étudier l'effet de cette pharmacomodulation sur l'inhibition de la production de la prostaglandine E2, production qui est catalysée par la COX-2. Des 2'-hydroxychalcones ont été synthétisées par la condensation de Claisen-Schmidt entre une 2'-hydroxyacétophénone et un benzaldéhyde judicieusement substitués, certains d'entre eux ayant dû être préparés par synthèse totale. D'autres dérivés flavonoïdiques (flavanones, flavones, flavonols) ont également été obtenus à partir de 2'-hydroxychalcones. Une présentation du sujet de thèse, les méthodologies de synthèse et les évaluations biologiques des molécules d'intérêt sont exposées dans ce manuscrit.