Etude de l'EGFR et de marqueurs moléculaires dans des gliomes infiltrants et non infiltrants

Discipline

Anatomie et Cytologie Pathologiques

Classification

Médecine et santé

Mots-clés

Gliomes - Thèses et écrits académiques,

Sondes moléculaires - Thèses et écrits académiques

La classification actuelle des gliomes selon les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé s’effectue principalement en fonction de l’origine des cellules qui les constituent. Cependant cette classification demeure problématique car des contingents cellulaires de même morphologie peuvent être présents dans des tumeurs de type histologique différent. Les altérations moléculaires dans les gliomes diffus ont permis d’améliorer leur classification en y apportant une composante histomoléculaire. En revanche, ce type de données concernant les gliomes non-infiltrants sont plus restreintes. Cette approche a pour objectifs de compléter la classification histomoléculaire des gliomes et de mieux comprendre la physiopathologie dans l’oncogenèse des gliomes. Nous avons comparé les altérations moléculaires présentes dans les contingents cellulaires de gliomes non-infiltrants (14 astrocytomes pilocytiques) et de tumeurs glioneuronales bien limitées (12 gangliogliomes) avec des gliomes diffus (13 oligodendrogliomes). La perte 1p19q et les mutations de BRAF, IDH, PTEN et CDKN2A ont été étudiées par Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, et les marqueurs immunohistochimiques (Ki67, p53, IDH, alpha-internexine, nestine, CD34, neurotrophines) analysés sur Tissue Micro-Array. Afin d’estimer l’implication de l’EGFR dans les capacités d’invasion tumorale, nous avons comparé l’expression génique et protéique de l'EGFR (RT-PCR quantitative et immunohistochimie), ainsi que son activation (forme phosphorylée du récepteur) dans ces tumeurs et dans 5 oligo-astrocytomes et 17 glioblastomes. Les résultats ont été analysés en fonction des données cliniques et histopathologiques. Le profil du contingent "oligodendroglial-like" des astrocytomes pilocytiques et des gangliogliomes (perte1p19q-/IDH-/INA-/EGFRDEC-) est différent de celui du contingent oligodendroglial (perte1p19q+/IDH+/EGFRDEC+), indiquant que l’oncogenèse des gliomes non infiltrants et des tumeurs glioneuronales de bas grade serait différente de celle des gliomes infiltrants. Des altérations de BRAF sont observées dans 27% des astrocytomes pilocytiques, 30% des gangliogliomes et aucun oligodendrogliome. Nous n’avons pas mis en évidence de facteurs pronostiques parmi les marqueurs moléculaires étudiés, en dehors de ceux connus (IDH, perte 1p19q). La MLPA est une technique permettant de mettre en évidence une perte 1p19q, ou une amplification de l’EGFR, mais sa sensibilité est insuffisante pour rechercher le gène de fusion KIAA1549/BRAF. La voie de l’EGFR est bien impliquée dans la tumorigenèse des gliomes infiltrants, notamment dans le processus d’invasion tumorale. Mais cette voie ne semble activée que dans une partie des glioblastomes, même si la présence d’isoformes tronquées de l’EGFR semble jouer un rôle plus important que le statut de phosphorylation du récepteur.