Bénéfices de la combinaison Fingolimod/Sunitinib malate sur un modèle de cancer du sein chez le rat : quel avenir pour le Gilenya (Fingolimod) en cancérologie ?

Discipline

Pharmacie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés

Sunitinib - Thèses et écrits académiques,

Néovascularisation - Thèses et écrits académiques,

Sein -- Cancer - Thèses et écrits académiques

La plupart des stratégies anti-angiogéniques utilisés en oncologie ciblent principalement les cellules endothéliales en bloquant la voie de signalisation du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Plusieurs inhibiteurs de protéines kinases peuvent secondairement réduire la stabilisation des vaisseaux par les cellules murales en bloquant l'activité du récepteur du Platelet Derived Growth Factor (PDGFR). Cependant, la sphingosine-1-phosphate (S1P), également impliquée dans le recrutement des cellules murales, n’est pas encore une cible dans la pratique clinique. Nous avons donc étudié l’effet d'un blocage simultané des voies de signalisation du PDGF et de la S1P sur la réponse chimiotactique des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et les effets résultant de ce blocage sur la croissance d’une tumeur mammaire chez le rat. A l’aide d’inhibiteurs spécifiques, nous avons montré que les récepteurs PDGFR-ß, S1PR1 et S1PR3, peuvent agir en synergie et que leur inhibition simultanée stoppe à la fois la croissance et la migration des CMLV. Des résultats similaires ont ensuite été obtenus en associant le sunitinib malate (Sutant® ; inhibiteur de VEGFR / PDGFR) et le fingolimod (Gylenia® ; analogue de la S1P). Le sunitinib malate est cliniquement approuvé pour le traitement de cancers du rein alors que le fingolimod est, pour l’instant, uniquement indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques. Administrée par voie orale, la combinaison de ces médicaments diminue fortement la croissance de tumeurs mammaires sur un modèle de cancer syngénique chez le rat (Walker 256). Cette bi-thérapie n'a pas présenté de toxicité cumulative et l'analyse histologique des tumeurs a révélé une normalisation de la vascularisation intra-tumorale. Le blocage simultané de ces voies de signalisation avec le sunitinib malate et le fingolimod pourrait constituer un moyen efficace de réduction de l'angiogenèse et de la croissance tumorale, et ainsi potentialiser l’effet de chimiothérapies cytotoxiques.