Métabolisme de la sphingosine 1-phosphate dans le mélanome cutané : effets sur la migration et la chimiorésistance

Discipline

Pharmacie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés

Peau -- Cancer - Thèses et écrits académiques,

Mélanome - Thèses et écrits académiques,

Sphingolipides - Thèses et écrits académiques

Le mélanome cutané, développé à partir des mélanocytes, est le cancer ayant la plus forte progression depuis 20 ans. Avec un pronostic sombre en cas de lésions disséminées ou inopérables, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques s'avère indispensable. Dans la famille des sphingolipides, la Sphingosine 1-phosphate (S1P) est un lipide bioactif dit "promoteur de tumeur" qui inhibe l'apoptose et stimule la prolifération cellulaire. Synthétisée par une sphingosine kinase et dégradée par une sphingosine 1-phosphate lyase, la S1P possède un métabolisme fortement corrélé à l'activation de voies de signalisation fréquemment altérées dans la physiopathologie du mélanome. L'activation de ces voies par des oncogènes tels que BRAF V600E ou par la perte de suppresseurs de tumeur semble intervenir dans la progression, la dissémination et la chimiorésistance du mélanome. Ce travail montre que : 1- l'expression des enzymes du métabolisme de la S1P est modifiée dans les cellules tumorales comparées aux mélanocytes sains, en faveur de l'accumulation du lysophospholipide dans les cellules néoplasiques, 2- la S1P sécrétée agit de façon autocrine et paracrine via les S1PRs en favorisant la migration des cellules de mélanome, 3- l'inhibition transitoire de la production de S1P diminue la résistance des cellules tumorales au traitement par la Dacarbazine, 4- l'étude des intéractions moléculaires dans la cellule de mélanome indique que l'expression de SK1 est modulée par l'oncogène BRaf via la phosphorylation des MAPKs. Ces résultats préliminaires pourraient permettre à long terme le développement de stratégies thérapeutiques anti-mélanome ciblant le métabolisme de la S1P.