Avatars des recombinaisons de switch des immunoglobulines et leur influence sur le destin du lymphocyte B, en particulier de classe IgE

Discipline

Biologie, Sciences, Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Enzyme AID

Mots-clés

Immunologie - Thèses et écrits académiques,

Immunoglobuline E - Thèses et écrits académiques,

Lymphocytes B - Thèses et écrits académiques

Les lymphocytes B expriment une immunoglobuline (Ig) membranaire, qui s’associe à l’hétérodimère Igα/Igβ pour former le récepteur à l’antigène des cellules B (BCR). Ce récepteur peut ensuite être sécrété sous la forme d’une Ig soluble pour assurer la réponse humorale adaptative. L’enzyme AID, spécifiquement exprimée dans les lymphocytes B, permet de moduler le répertoire B, en modifiant le site de reconnaissance des antigènes par hypermutation somatique des domaines variables, et en changeant le domaine constant des Ig par le phénomène de recombinaison de classe (CSR) du locus de chaine lourde d’Ig (IgH).Nous avons ainsi suivi le destin cellulaire B après différents évènements de recombinaison médiés par AID, en particulier après le CSR vers l’IgE. Les IgE sont impliquées dans les défenses antiparasitaire et anti-tumorale mais sont également responsables de réactions allergiques, pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique, potentiellement mortel. De cette dangerosité potentielle des IgE résulte sans doute qu’aient été sélectionnés des mécanismes puissants et multiples pour réguler finement et maintenir à des taux très faible la production des IgE, notamment sans doute pour prévenir leurs effets délétères. Alors que différents niveaux de contrôle de la production d’IgE sont déjà bien établis, nous mettons en évidence un phénomène d’autorégulation négative des cellules B IgE+ assuré par le BCR IgE lui-même, permettant de limiter fortement la mémoire cellulaire IgE. Nous avons également étudié des évènements de recombinaison non-classiques AID-dépendants. Il s’avère que le changement de classe, qui se fait classiquement entre deux régions switch d’un même chromosome IgH, peut également se faire de manière inter-chromosomique (trans-CSR), et nous montrons son existence chez l’homme ainsi que sa fréquence élevée. Nous pensons que cette fréquence élevée doit être prise en compte dans les modèles qui tentent de comprendre comment la cellule B privilégie les jonctions d’ADN légitimes tout en étant à l’évidence impliquée fréquemment dans des recombinaisons inter-chromosomiques. Nous démontrons également la présence et le ciblage par AID de régions répétitives autres que les régions « switch », les régions « LS », situées à la fin du locus IgH et intégrées à sa région régulatrice 3’, qui peuvent être recombinées avec la région Sμ. Un tel évènement de recombinaison entraine la délétion des gènes constants, la perte du BCR et la mort de la cellule B, et donc le « Locus Suicide Recombination ».