Neurotrophines, survie cellulaire et microenvironnement : cas du lymphome diffus à grandes cellules B

Discipline

Médecine. Biologie Cancérologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

neurotrophines

Mots-clés

Lymphome diffus à grandes cellules B - Thèses et écrits académiques,

Neurotrophines - Thèses et écrits académiques,

Anoxie - Thèses et écrits académiques,

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires - Thèses et écrits académiques,

Lymphome B diffus à grandes cellules - Dissertations universitaires,

Facteurs de croissance nerveuse - Dissertations universitaires

Cette étude visait à évaluer la fonctionnalité des neurotrophines dans les DLBCL et leur possible implication dans l’hétérogénéité clinique des patients, notamment les phénomènes de résistance thérapeutique. Pour cela, des travaux ont été initiés in vitro à partir de lignées humaines issues des 2 principaux sous-types de DLBCL (GCB et ABC), et ex vivo par des analyses réalisées sur des biopsies issues d’une cohorte de 33 patients (17 GCB et 16 ABC). Les études réalisées sur les lignées ont révélé l’expression et la fonctionnalité des récepteurs de survie Trk des NTs pour les deux sous-types. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique des Trk permet d’induire l’apoptose de lignées ABC, résistantes au rituximab, et potentialise l’apoptose induite par le rituximab. De plus, ces effets cytotoxiques sont sensiblement augmentés dans des conditions d’hypoxie. La modulation de la signalisation des NTs (anticorps bloquants, NTs exogènes) nous a permis de mettre en évidence un axe BDNF/TrkB/p75NTR impliqué dans la survie, et plus particulièrement celle des cellules de type GCB. Par ailleurs, nos travaux démontrent pour la première fois dans ces cellules tumorales B un lien entre l’activation des récepteurs Trk et la sécrétion de VEGF dont la production est aussi modulée par le rituximab. Ces résultats sont confortés par des données très préliminaires obtenues après transfection des cellules SUDHL4 par des shRNA ciblant BDNF. Enfin, l’étude rétrospective menée sur les biopsies de patients révèle des différences d’expression des neurotrophines et de leurs récepteurs. De façon intéressante, la forte expression d’NGF et de TrkB a été corrélée au profil histologique (ABC) des patients. De même, une forte expression de p75NTR est associée significativement au stade clinique (IPI). Ces données, en concordance avec celles obtenues sur les lignées cellulaires, suggèrent fortement un rôle pro-survie des NTs impliqué dans l’agressivité des DLBCL. Finalement, des résultats très préliminaires obtenus à partir de xénogreffes d’une lignée GCB sur des souris SCID semblent conforter cette hypothèse et le potentiel thérapeutique d’un ciblage de ces facteurs de croissance dans ces pathologies.