L'évaluation des inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase dans le traitement des maladies auto-immunes

Discipline

Pharmacie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés

Inhibiteurs des tyrosine kinases - Thèses et écrits académiques,

Maladies autoimmunes - Thèses et écrits académiques,

Récepteurs pour l'antigène des lymphocytes B - Dissertations universitaires

Le système immunitaire est chargé de lutter contre les agressions extérieures et tolère ses propres constituants. L’auto-immunité résulte d’un défaut dans le maintien de la tolérance au soi. Les maladies auto-immunes (MAI) surviennent quand la rupture de la tolérance au soi entraîne des lésions cellulaire ou tissulaire induites par des lymphocytes T et/ou B produisant des auto-anticorps. Depuis quelques années une meilleure connaissance de l’immunopathologie a permis l’émergence de nouvelles thérapies. Des études cliniques ont mis en évidence le rôle des lymphocytes B dans diverses MAI. La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est un composant clé de la signalisation des récepteurs des cellules B (BCR) et fonctionne comme un régulateur important de la prolifération et de la survie cellulaire dans diverses tumeurs malignes de la cellule B. C’est une cible évidente pour la thérapie des maladies malignes et auto-immunes à cellules B. L’ibrutinib, un inhibiteur irréversible de la BTK, a déjà été approuvé pour le traitement du lymphome du manteau et de la leucémie lymphocytaire chronique. Le développement d’inhibiteurs avec une spécificité plus grande ou différente pourrait être bénéfique pour des indications auto-immunes. Les inhibiteurs de BTK qui ont progressé vers le développement clinique précoce, et ceux qui démontrent une activité dans les modèles d'arthrite de rongeurs sont examinés. Ceux-ci incluent à la fois des inhibiteurs réversibles et irréversibles de la kinase, dont la plupart ciblent le résidu cysteine-481 de BTK. Cependant, le développement d'inhibiteurs de kinase pour traiter des MAI s'est avéré problématique à la fois sur l'efficacité et la sélectivité. On s'attend à ce que les inhibiteurs de BTK plus sélectifs se révèlent plus utiles, et l'utilisation d'inhibiteurs réversibles une meilleure stratégie dans le traitement des MAI. En fin de compte, seuls les essais sur l'homme nous aideront à comprendre les risques et les avantages potentiels de ces nouvelles thérapies.